Compreender os diversos efeitos que a cannabis tem no corpo humano e dos animais é imperativo se esperamos tirar proveito de suas propriedades medicinais para tratar vários distúrbios. Como tal, elucidar a estrutura molecular dos receptores que se ligam aos endocanabinóides é um passo crítico para o desenvolvimento de drogas seletivas que possam diferenciar entre os dois receptores conhecidos – CB1 e CB2 – para essas moléculas. Desde que a estrutura do receptor CB1 foi resolvida há alguns anos, uma equipe internacional de pesquisadores liderada por cientistas do iHuman Institute da ShanghaiTech University acaba de publicar a estrutura cristalina do receptor canabinóide humano tipo 2, CB2.
As descobertas do novo estudo – publicado recentemente na Cell através de um artigo intitulado “ Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2 ” – devem ser úteis no desenvolvimento de medicamentos contra doenças inflamatórias, neurodegenerativas e outras. Os autores do estudo compararam a estrutura recém-descoberta com a do receptor CB1, considerando os dois receptores como o “yin e yang” do sistema endocanabinóide.
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A via endocanabinóide
A via endocanabinóide é um sistema de sinalização no corpo humano e animal que regula processos biológicos como metabolismo, sensação de dor, atividade neuronal, função imunológica e assim por diante. Foi demonstrado que os receptores canabinóides podem ser direcionados para aliviar certas condições patológicas, incluindo dor crônica.
Receptores CB1 e CB2
Enquanto os receptores CB1 são encontrados principalmente no sistema nervoso e são responsáveis por efeitos psicoativos, os receptores CB2 estão predominantemente presentes no sistema imunológico. Estudos indicam que o CB2 é um alvo promissor para imunoterapia, além de tratar dores inflamatórias, neuropáticas e doenças neurodegenerativas. Também foi demonstrado que as moléculas que bloqueiam o CB2 podem reduzir o crescimento do tumor.
Para tratar efetivamente as condições patológicas, os medicamentos precisam direcionar especificamente o CB1 ou o CB2. No entanto, os dois receptores são muito parecidos. As sequências de aminoácidos que as codificam são 44% idênticas. Assim, desenvolver a medicina seletiva requer conhecer detalhadamente a estrutura de ambos os alvos. Ao contrário do CB1, a estrutura do CB2 permaneceu desconhecida.
Para identificar a forma de uma molécula individual, os pesquisadores fazem um cristal de muitas dessas moléculas. Quando dispostas dessa maneira altamente ordenada, as moléculas podem ser expostas aos raios X, revelando sua estrutura. A equipe de pesquisa fez um cristal de receptores CB2 ligados a moléculas que bloqueiam esse receptor, que são potenciais candidatos a medicamentos. Dessa forma, a análise de raios-x permitiu que a equipe visse tanto a estrutura do CB2 quanto como ele se conecta à molécula bloqueadora ou antagonista.
“Relatamos a estrutura cristalina do CB2 humano em complexo com um antagonista racionalmente projetado, AM10257, com resolução de 2,8 Å”, escreveram os autores. A estrutura CB2-AM10257 revela uma pose de ligação distintamente diferente em comparação com CB1. No entanto, a porção extracelular do CB2 ligado ao antagonista compartilha um alto grau de semelhança conformacional com o CB1 ligado ao agonista, o que levou à descoberta do perfil funcional oposto inesperado de AM10257 de antagonismo de CB2 versus agonismo de CB1. Análises estruturais posteriores usando estudos de mutagênese e docking molecular revelaram a base molecular de sua função e seletividade para CB2 e CB1. Análises adicionais de nossos pares de antagonistas e agonistas projetados fornecem informações importantes sobre o mecanismo de ativação do CB2.”
Como os receptores são proteínas instáveis por natureza, eles precisaram ser modificados usando engenharia genética. Isso envolveu a introdução de mutações que tornam a proteína estável sem alterar sua estrutura ou função. Os pesquisadores empregaram o uso de um software de computador chamado CompoMug, que prevê mutações potencialmente úteis para estabilizar moléculas receptoras. As mutações então precisam ser testadas experimentalmente. No estudo atual, o receptor CB2 teve cinco mutações provocadas pelo CompoMug.
Curiosamente, a equipe de pesquisa concluiu que as substâncias que ativam um dos receptores podem realmente enfraquecer ou inibir o outro e vice-versa. Isso abre uma possibilidade não apenas para medicamentos que visam exclusivamente um receptor, mas para aqueles que afetam ambos os receptores, mas de maneiras diferentes.
“Toda estrutura de receptor acoplado à proteína G que é descoberta tem perspectivas de design racional de drogas mais eficientes”, supôs o pesquisador do estudo Petr Popov, PhD, professor assistente do Instituto de Física e Tecnologia de Moscou. “Agora que as estruturas de ambos os receptores canabinóides são conhecidas, podemos projetar compostos seletivos direcionados a apenas um dos receptores, bem como agentes com um perfil polifarmacológico desejado visando ambos os receptores ao mesmo tempo”.
Fonte: genengnews.com/
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