Wayne S. Schwark, DVM, MS, PhD1 e Joseph J. Wakshlag, DVM, PhD, DACVIM, DACVSMR2*
1Departamento de Medicina Molecular, Cornell University College of Veterinary Medicine, Ithaca, NY 2Departamento de Ciências Clínicas, Cornell University College of Veterinary Medicine, Ithaca, NY
RESUMO: O objetivo dos estudos farmacocinéticos (PK) é fornecer uma base para regimes de dosagem apropriados com novos agentes terapêuticos. Com o conhecimento da concentração sérica desejada para o efeito farmacológico ideal, a quantidade e a taxa de administração do medicamento podem ser ajustadas para manter essa concentração com base na modelagem PK de 24 horas (por exemplo, a cada 24 horas, a cada 12 horas) para atingir faixas terapêuticas . Esta dosagem e informações PK são adaptadas para manter essa concentração. Normalmente, essas concentrações séricas ótimas pertencem a várias espécies. A modelagem PK de dose única fornece parâmetros fundamentais para sugerir regimes de dosagem. Os estudos farmacocinéticos de doses múltiplas fornecem informações sobre os níveis séricos de estado estacionário para assegurar que os níveis terapêuticos desejados sejam mantidos durante a administração.
Ensaios clínicos usando a dosagem sugerida por essas determinações PK fornecem prova de que o composto está produzindo o efeito terapêutico desejado. Vários estudos farmacocinéticos com canabinóides em humanos e animais domésticos foram conduzidos com o objetivo de determinar o uso clínico apropriado com esses produtos derivados de plantas. A revisão a seguir se concentrará no PK do canabidiol (CBD) e no precursor menos conhecido do CBD, o ácido canabidiólico (CBDA).
Embora o ÿ9-tetrahidrocanabinol (THC) tenha efeitos farmacológicos profundos e possa estar presente em concentrações variáveis e potencialmente violadoras em produtos de cânhamo, os estudos farmacocinéticos com THC não serão uma consideração importante. Como, em animais domésticos, os produtos de cânhamo-CBD geralmente são administrados por via oral, essa via será o foco. Quando disponíveis, os resultados PK com CBD administrado por outras vias serão resumidos. Além disso, o metabolismo do CBD entre as espécies parece ser diferente em espécies carnívoras em comparação com espécies onívoras/herbívoras (incluindo humanos) com base nas informações atuais, e as informações preliminares relacionadas a isso serão explicadas com a implicação terapêutica abordada em Currents in One Health por Ukai et al, JAVMA, maio de 2023.
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Estudos farmacocinéticos com CBD em cães
Em animais domésticos até o presente, o maior número de estudos farmacocinéticos (PK) com canabidiol de cânhamo (CBD) foram conduzidos em cães. De fato, acorrelação entre os níveis séricos de CBD e a eficácia clínica em condições como distúrbios convulsivos e osteoartrite é estabelecida em pacientes caninos.1,2 Estudos farmacocinéticos iniciais com CBD em cães mostraram uma biodisponibilidade extremamente baixa (0% a 19%) com alguns cães não mostrando níveis séricos após administração oral.3 Isso pode ser devido ao metabolismo hepático de primeira passagem ou ao tipo de formulação utilizada (pó em uma cápsula de gelatina).4 Bartner et al estudaram a farmacocinética de formas orais (esferas microencapsuladas de óleo, óleo com infusão de CBD) e uma preparação tópica (creme transdérmico com infusão de CBD) em cães.5 Os níveis de dosagem oral de CBD foram 10 e 20 resultou em uma maior concentração sérica máxima (Cmax) e área sob a curva (AUC; ver Tabela 1) com ambas as doses orais do que no relatório citado acima.3 Como acompanhamento, os medicamentos foram administrados em doses similares cronicamente ( 6 semanas) para determinar os efeitos adversos. Os níveis de Cmax após o período de 6 semanas foram semelhantes aos de uma dose única, indicando que não houve alterações na taxa de eliminação com a administração crônica.
Gamble et al encontraram uma absorção dependente da dose de CBD em uma mistura de cânhamo rica em CBD/CBDA. A administração oral da mistura em óleo (1 e 4 mg/kg de CBD, já que a dose de 2 mg/kg e 8 mg/kg continha uma quantidade igual de ácido canabidiólico [CBDA], que não foi avaliado farmacocineticamente) resultou em níveis médios de Cmax de 102 e 591 ng/mL e AUCs de 376 e 2.658 ng·h/mL.1 Esse grupo posteriormente relatou um estudo farmacocinético com 1 mg/kg de CBD oral em uma preparação mastigável de CBD/CBDA e mg/kg, o que é maior do que o usado em estudos orais subseqüente.
Houve um aparente aumento dependente da dose em Cmax e AUC (Tabela 1).7 Em contraste com estudos anteriores, houve uma eliminação rápida inicial com base na meia-vida do tempo de eliminação (T1/2; aproximadamente 2 horas) e uma segunda fase de eliminação mais lenta com meias-vidas de até 24 horas. Os autores especularam que isso pode estar relacionado a uma redistribuição de depósitos de tecido, como o tecido adiposo. Particularmente no grupo de alta dose, foram observados vários efeitos colaterais neurológicos, que podem ser atribuídos ao teor de tetrahidrocanabinol (THC).
Wakshlag et al relataram a farmacocinética do CBD e vários outros canabinóides e metabólitos canabinóides após a administração de 1 mg/kg de CBD em 3 formulações (triglicerídeos de cadeia média em óleo de gergelim; lecitina de girassol em óleo de gergelim e pastilhas mastigáveis).8 Há não houve diferenças significativas entre as formulações em CBD PK (Tabela 1).
O exame dos níveis séricos no estado estacionário após 1 e 2 semanas de administração diária a cada 12 horas não demonstrou diferenças significativas nos níveis de CBD entre as formulações. Em um estudo para determinar a aceitação de um gel macio versus uma formulação de óleo de uma mistura comercial de cânhamo rica em CBD/CBDA em cães, não foram encontradas diferenças significativas nos parâmetros PK com CBD (1 mg/kg) em um estudo de dose única ou em estado estacionário após administração a cada 12 horas por períodos de 1 ou 2 semanas.9 A palatabilidade geralmente maior e aceitação da formulação de gel macio e os resultados PK semelhantes sugeriram que esta pode ser uma formulação superior para uso clínico em comparação com o óleo formulação.
Estudos farmacocinéticos com CBD em gatos
Em relação à terapia medicamentosa, os gatos são únicos em vários aspectos. Como espécie, os felinos são deficientes na capacidade de glucuronidar medicamentos, o que pode levar ao acúmulo e toxicidade, a menos que os regimes de dosagem sejam adaptados para levar em conta essa característica.10 Os gatos são comedores discriminatórios, o que pode levar à rejeição de medicamentos administrados por via oral. Essas considerações podem afetar a interpretação dos estudos farmacocinéticos em gatos. Em um estudo inicial com gatos, Deabold et al comparou a farmacocinética de dose única de cânhamo rico em CBD (mistura 50:50 de CBD:CBDA) em cães e gatos. Animais em jejum receberam oralmente 2 mg/kg na forma de pastilhas mastigáveis (glicerol/amido/base de fibra) em cães e suspensos em óleo de peixe em gatos.6 Os resultados indicaram que houve uma diminuição aparente na capacidade dos gatos de absorver o CBD em comparação com cães.
A Cmáx média de CBD em cães foi 7 vezes maior do que em gatos (301 vs 43 ng/mL) e a AUC foi 8 vezes maior em cães do que em gatos (1.297 vs 164 ng·h/mL) (Tabela 1). Os autores sugeriram que isso pode estar relacionado à matriz da suspensão da droga na forma de óleo de peixe em gatos. Como os canabinóides são altamente lipossolúveis, a interação com o óleo de peixe pode ter diminuído a absorção sistêmica. Notavelmente, alguns dos gatos exibiram agitação da cabeça e salivação excessiva que podem ter indicado a rejeição de uma parte da dose. Assim, níveis terapêuticos ótimos podem não ser obtidos em gatos ao contrário de cães utilizando essa formulação.
Preparações de CBD
Kulpa et al estudaram a segurança de 11 doses orais crescentes de canabinóides em óleo (CBD sozinho, THC sozinho ou uma combinação de CBD/THC) em gatos saudáveis.11 Embora o objetivo do estudo fosse o exame de efeitos adversos , medições dos níveis plasmáticos de CBD, THC e seus metabólitos foram realizada após a 9ª dose do estudo escalonado de 11 doses (na época, 25 mg/kg apenas de CBD).
Com relação ao CBD, valores mais altos de Cmax (236 em comparação com 43 ng/mL no estudo Deabold6) foram atribuídos à dosagem mais alta e/ou ao óleo de suspensão (triglicerídeos de cadeia média vs óleo de peixe).
Curiosamente, a combinação CBD/THC resultou em maior Cmax de CBD (483 vs 236 ng/mL), sugerindo que a presença de THC aumentou a absorção de CBD. Outros parâmetros PK não foram relatados. O estudo encontrou uma série de efeitos adversos gastrointestinais e neurológicos com dosagens mais altas. Em um estudo mais recente em gatos, Wang et al investigaram a PK em estado estacionário de 24 horas e 1 semana com uma pasta de cânhamo rica em CBD/CBDA.12 Uma matriz única de suspensão de medicamento palatável consistindo, em parte, de óleo de soja , dextrose e fígado de galinha foi usado como veículo neste estudo. Quantidades menores de outros nabinóides estavam presentes na preparação e também foram testadas para análise farmacocinética.
Utilizando esta formulação, uma absorção muito melhor foi aparente do que nos estudos felinos citados acima. Doses semelhantes de CBD/CBDA resultaram em uma Cmax de CBD 6 vezes maior do que no estudo Deabold6 (282 vs 43 ng/mL) e uma Cmax de CBD semelhante foi alcançada (282 vs 256 ng/ mL) com uma redução de 18 vezes dose de CBD do que no artigo Kulpa (Tabela 1).11 O estado estacionário absoluto alcançado após 1 semana de administração foi menor do que o previsto pela análise farmacocinética. Os autores especularam que a administração crônica duas vezes ao dia pode induzirsistemas de citocromo P-450 que aumentam a eliminação de CBD e outros canabinóides.
Conclusões
Alguns conceitos em torno de PKs de uma perspectiva de One Health estão se tornando cada vez mais claros. Em primeiro lugar, a absorção e a retenção de CBD parecem ser superiores em cães e gatos, pois eles geralmente podem atingir mais de 100 ng/mL como Cmáx, enquanto humanos e cavalos costumam ser 10 vezes menores quando utilizam dosagens semelhantes. Isso pode ser devido a diferenças enzimáticas inerentes do CYP450 entre as espécies e está se tornando cada vez mais evidente que o metabólito típico 7 COOH-CBD encontrado em humanos e cavalos parece ser um metabólito secundário em cães e gatos. Em segundo lugar, em espécies veterinárias, a absorção de CBDA, e geralmente todas as formas ácidas de canabinóides, parece ser absorvida e retida em um nível mais alto nível do que CBD sugerindo que mais trabalho nesta área é justificado porque pode ser mais fácil atingir níveis terapêuticos e há uma escassez de informações sobre CBDA na literatura humana. Ainda há uma quantidade enorme de pesquisa a ser feita em torno de PKs de longo prazo e otimização de níveis terapêuticos em todas as espécies, tornando esta uma iniciativa “One Health” que beneficiará humanos e animais.
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