1Departamento de Ciências Clínicas, Faculdade de Medicina Veterinária e Ciências Biomédicas, Veterinária da Colorado State University Hospital Universitário, Colorado State University, Fort Collins, CO
2Departamento de Ciências Clínicas, Faculdade de Medicina Veterinária, Cornell University, Ithaca, NY
*Autor correspondente: Dr. Wakshlag
RESUMO: O sistema endocanabinóide (ECS) é um sistema neuromodulador integral envolvido no desenvolvimento neuronal, plasticidade sináptica e homeostase em relação à imunidade, bem como ao cérebro e outras funções fisiológicas, como ansiedade, dor, regulação metabólica e crescimento ósseo. A cannabis é uma planta que contém canabinóides exógenos, que têm potencial para uma profunda interação dentro do ECS como inibidores enzimáticos ou interações mediadas por receptores. A ativação dos receptores canabinóides leva a vários processos de sinalização intracelular que estão envolvidos nas funções celulares, mas essas interações são diversas devido às diferentes afinidades de cada canabinóide com os receptores relevantes. Entre os canabinóides exógenos, o canabidiol (CBD) tem chamado a atenção devido às suas propriedades anticancerígenas, antiangiogênicas, antiinflamatórias e anticonvulsivantes em modelos in vitro e in vivo.
Embora as evidências científicas em cães sejam limitadas, parece haver um otimismo cauteloso em relação à utilização do CBD em conjunto com outras terapêuticas para uma variedade de distúrbios. Esta revisão se concentrará principalmente na pesquisa científica atual sobre a eficácia do CBD em convulsões, ansiedade, osteoartrite e dermatite atópica, após uma breve discussão sobre canabinóides endógenos e exógenos, ECS, seu mecanismo molecular e possíveis efeitos colaterais na medicina veterinária. A farmacologia e a farmacocinética dos canabinóides serão abordadas no companheiro Currents in One Health por Schwark e Wakshlag, AJVR, maio de 2023.
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O Sistema Endocanabinoide: Além dos receptores canabinóides
Endocanabinóides (canabinóides endógenos [ECs]), receptores endocanabinóides, vários outros receptores ativados por ECs e as enzimas que sintetizam e degradam ECs constituem o sistema endocanonabinóide (ECS).1 O ECS é um sistema neuromodulatório integral que está envolvido na desenvolvimento, plasticidade sináptica e homeostase em relação à imunidade, bem como ao cérebro e outras funções fisiológicas.1 Endocanabinóides referem- se principalmente a 2-araquidonoil glicerol e araquidonoil etanol amida (anandamida), ambos bem estudados.
1 – No SNC, ECs são secretados através da membrana pós-sináptica dos neurônios e atuam nos receptores pré-sinápticos – receptores endocanabinóides 1 e 2 (receptores CB1 e CB2) – causando hiperpolarização após o aumento do influxo de células K+ .
2 – Isso leva à modulação inibitória de neurotransmissores que pode facilitar diversos processos biológicos e processos fisiológicos como ansiedade, dor, regulação metabólica, imunidade, e crescimento ósseo.
3 – Além disso, os CEs têm diferentes afinidades com os receptores CB, e sua meia-vida é curta devido ao rápido metabolismo por enzimas (amido hidrolase de ácido graxo e monoacilglicerol lipase).
4 – Os receptores CB1 são expressos principalmente em células em os receptores CB2 do SNC.5 são identificados principalmente em leucócitos, mas também em neurônios e, em pequeno grau, em células gliais, especialmente durante condições patológicas como degeneração, inflamação e ansiedade, embora seu nível de expressão em neurônios no cérebro é inferior ao dos receptores CB1.6,7 Os receptores CB2 demonstraram desempenhar um papel essencial nas propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras dos canabinóides e podem contribuir para a indução da apoptose, o que contribui para os efeitos de imunossupressão dos canabinóides .7–9 A interação entre ECS e canabinóides será discutida com mais detalhes em cada seção.
Canabinóides derivados de plantas
Os canabinóides derivados da Cannabis indica têm potencial para uma interação profunda dentro dessesistema como inibidores enzimáticos ou interações mediadas por receptores que podem influenciar muitas patologias diferentes. A compreensão básica dos canabinóides derivados da Cannabis é necessária para apreciar completamente os canabinóides de interesse. As espécies de cannabis podem produzir mais de 400 flavonóides, canabinóides e terpenos diferentes, muitos dos quais podem ter implicações biológicas. A biossíntese de canabinóides nas plantas é alta devido à reprodução extensiva.
A síntese de canabinóides em uma planta típica de Cannabis vem dos precursores ácido olivetólico e difosfato de geranil e atividade canabinóide sintase altamente expressa que produz a molécula principal para todos os canabinóides chamada ácido canabigerólico (CBGA; Figura 1). Dependendo da cepa específica de Cannabis, a biossíntese de outros canabinóides pode variar; no entanto, muitas das cepas de Cannabis usadas recreativamente produzem ácido tetrahidrocanabinólico. Essa molécula, quando descarboxilada, resulta em ÿ9-tetrahidrocanabinol (THC), que leva a efeitos psicotrópicos principalmente por duplicações nos genes da sintase na planta, levando à produção daeçõreizsonmoaCs Bna1 porção de floração.10
Figura 1— Representação da maior produção de canabinóides em cultivares típicas de Cannabis , mostrando a formação de ácido igerólico de cannab (CBGA) a partir do difosfato de geranil (GPP) e ácido olivetólico (OA). Com base na atividade da sintase, o CBGA se tornará ácido canabidiólico (CBDA), ácido tetrahidrocanabinólico (THCA) ou ácido canabicromênico (CBCA) como canabinóides nativos da planta. Quando aquecido, extraído ou exposto à luz ultravioleta, ocorre a descarboxilação para formar canabinóides neutros canabidiol (CBD), ÿ9-tetrahidrocanabinol (THC) ou canabicromeno (CBC).
receptor mencionado na seção anterior. Devido ao aumento do interesse no canabidiol (CBD), as cultivares derivadas do cânhamo, que produzem menos de 0,3% de THC, tornaram-se muito mais populares recentemente. O canabinóide derivado do cânhamo produzido na planta é principalmente o ácido canabidiólico (CBDA) em vez do ácido nabinólico tetra-hidrocana (THCA).
Outro canabinóide menos conhecido e estudado pode ser produzido por meio da atividade da sintase para produzir ácido canabicromênico (CBCA), e menos variedades foram desenvolvidas que produzem esse canabinóide específico, mas ainda podem ser encontradas em muitos produtos à base de cânhamo no mercado veterinário.11
As formas ácidas naturais desses principais canabinóides não são encontradas em muitos produtos. Isso ocorreu supostamente devido à falta de estabilidade desses ácidos, em que a descarboxilação rápida pode ocorrer sob altas temperaturas ou práticas de extração quimicamente severas, produzindo tipicamente os canabinóides neutros, ou seja, CBD e THC.12 Dito isso, agora existem dados de estudos farmacocinéticos em espécies veterinárias sugerindo que esses canabinóides ácidos são bastante estáveis em produtos e podem ter propriedades farmacológicas.13-16 O foco na medicina humana e veterinária tem sido em torno do CBD, que é o principal canabinóide comercializado como o mais bem estudado de os canabinóides não psicotrópicos. CBD e CBDA são encontrados em produtos de cânhamo comercializados na área veterinária com outros canabinóides encontrados em muitos produtos.11 Devido às maiores concentrações de CBD/ CBDA nos produtos, acredita-se que os efeitos biológicos, que serão discutidos em seções subseqüentes, são principalmente da CBD/CBDA. No entanto, não se pode descartar que os outros canabinóides e terpenos no produto não facilitem a absorção e as alterações do metabolismo chamadas de “efeito entourage” . Às vezes, o extrato pode provocar a mesma resposta que os isolados puros de CBD, mas em doses mais baixas.18,19
O Sistema Endocanabinoide: Alvos potenciais
Conforme descrito na seção anterior, os canabinóides são uma família de compostos de ocorrência natural que são extraídos e isolados de plantas,20 sendo os mais abundantes THC, CBD e canabidiol (CBG), que é o precursor tanto do CBD quanto do canabicromeno (CBC). Muitos estudos mostraram que os canabinóides podem ter propriedades anticancerígenas e efeitos antiangiogênicos, antiinflamatórios e anticonvulsivantes usando modelos in vitro e in vivo.21–27
Os mecanismos de ação dos canabinóides ainda não são totalmente compreendidos. Considera-se que a ligação de THC, CBD ou outros constituintes vegetais a receptores desencadeia um grande número de vias, incluindo as vias de apoptose e autofagia acionadas por proteínas quinases ativadas por mitógenos, vias relacionadas ao estresse do retículo endoplasmático e vias de sinalização mediadas por inflamassoma. 28–30 Os canabinóides podem se ligar a uma superfamília de receptores de proteína G acoplados, como Receptores CB1 e CB2. A ativação desses receptores leva a vários processos de sinalização intracelular envolvidos em funções celulares, mas essas interações são diversas devido a diferentes afinidades de cada binóide de cana com receptores relevantes.31
Por exemplo, o THC tem afinidades muito mais altas para os receptores CB1 e CB2 do que outros componentes e exibe uma interação direta.4,31 Por outro lado, o CBD é um agonista mínimo para ambos os receptores e atua por meio de uma modulação alostérica negativa indireta dos receptores CB1.4 Portanto, a biodisponibilidade, os efeitos farmacológicos e a capacidade de tolerância variam entre os diferentes canabinóides . É importante ressaltar que CBD, CBG e possivelmente outros componentes não possuem o efeito psicoativo que o THC possui. Isso pode ser explicado por sua baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2.32
Aplicações clínicas para controle de convulsões As propriedades anticonvulsivantes do CBD foram demonstradas em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo e abertos em seres humanos com síndromes genéticas que causam convulsões refratárias na última década.25–27 Com base nas evidências, FDA, European Medicines A Agência Europeia de Medicamentos e o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados aprovaram o CBD altamente purificado (Epid iolex),
que também é estipulado pela Agência Europeia de Medicamentos e pelo Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados para ser usado como medicamento adjuvante com clobazam para o tratamento de Dravet (uma encefalopatia epiléptica genética conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância que exibe convulsões focais ou generalizadas) e síndrome de Lennox- Gastaut (uma forma grave de encefalopatia epiléptica com vários tipos diferentes de convulsões, como convulsões atônicas, tônicas e de ausência que normalmente ocorre durante a infância ou primeira infância).33 Até agora, o mecanismo das propriedades anticonvulsivantes do CBD ainda não foi totalmente elucidado em humanos ou na medicina veterinária; no entanto, considera-se que os receptores nabinóides endocanos CB1 e CB2 desempenham um papel. Vários mecanismos possíveis têm chamado a atenção com base em pesquisas experimentais: modulação do influxo de sódio e cálcio, diminuição da concentração intracelular de cálcio e inibição da recaptação de adenosina.34
Primeiro, o receptor de potencial transitório vanilóide-1 (TRPV1) é um canal catiônico não seletivo com preferência por cálcio e ativado por estímulos nocivos, calor e produtos naturais nocivos (por exemplo, capsaicina).35 Ele modula o influxo de sódio e cálcio, resultando em aumento da atividade sináptica e é considerado envolvido nos efeitos anticonvulsivantes do CBD. O TRPV1 é expresso em várias regiões do cérebro, como o córtex cerebral, sistema límbico e hipotálamo.35,36 O CBD atua como um agonista do TRPV1, diminuindo a atividade das vias de sinalização acionadas pelo TRPV1 por dessensibilização, limitação e regulação negativa.37 ,38 No entanto, o envolvimento do TRPV1 no mecanismo do efeito anticonvulsivante do CBD ainda é controverso devido aos resultados de um estudo experimental recente39 em um modelo genético de camundongo da síndrome de Dravet.
CONCLUSÕES
Embora o uso de canabinóides, particularmente produtos CBD, esteja em sua infância na medicina veterinária, parece haver um otimismo cauteloso em relação à sua utilização concomitante com outras terapêuticas para uma variedade de distúrbios, incluindo controle de crises epilépticas, dor associada à osteoartrite e dermatite atópica. . Atualmente, não há evidências apreciáveis de que os produtos CBD tenham utilidade no tratamento da ansiedade situacional ou crônica em cães. As interações medicamentosas foram pouco elucidadas entre as espécies veterinárias, com evidências emergentes de que muitas das drogas antiepilépticas atuais não parecem ser uma grande preocupação em cães. Também deve ser destacado que todos esses estudos clínicos são ensaios caninos e atualmente não há estudos clínicos de gatos, cavalos ou outras espécies veterinárias de companhia para mostrar de Dermatite Atópica Canina nem os perfis de citocinas (interleucinqau-a3is1q, uinetrebrlenuecifnícaio-3s4colíunicos no momento da redação desta revisão.
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